来自 趣事 2021-08-19 04:10 的文章

mRNA疫苗递送技术的可追溯性:关于科学、专利和财

 
 
2020年夏天,新冠肺炎疫情迅速蔓延,全球每天有20多万人感染。一天,辉瑞首席执行官阿尔伯特·布尔拉和德国生物新技术公司首席执行官乌拉欣登上了一架行政专机,前往克洛斯滕堡的山区。他们的目的地是位于多瑙河西岸的一家名为Polymun Scientific immuniobiologische for Schung的小型制造厂。他们的任务是让他们为自己的新冠肺炎疫苗生产尽可能多的脂质纳米颗粒(LNP),该疫苗很快获得了美国美国食品药品监督管理局食品和药物管理局的授权。
 
该疫苗由辉瑞和BioNTech联合开发,使用mRNA技术,可以引导人体免疫系统对抗新冠肺炎。然而,为了安全进入人体细胞,mRNA需要包裹在称为脂质的微小脂肪碎片中。polymun scientific immunologische for schung是世界上为数不多的脂质纳米粒制造工厂之一。为了增加谈判的成功率,艾伯特·布尔拉坚持要乌拉欣和他一起去。
 
“mRNA疫苗成功的关键不是如何构建一个mRNA分子,而是如何保证mRNA分子能够进入人体细胞并给出指令。”艾伯特·布尔拉说。
 
辉瑞、BioNTech和Moderna是如何成功创造递送技术的?事实上,这涉及一个充满法律斗争、背叛和欺骗的15年过程。然而,很明显,这项技术不是辉瑞、BioNTech、Moderna或任何其他主要疫苗公司内部发明的。
 
根据福布斯几个月的调查,57岁的加拿大生物化学家伊恩·麦克拉克伦(Ian MacLachlan)对mRNA疫苗递送技术的贡献最大。作为Protiva生物治疗公司和Tekmira制药公司的首席科学官,MacLachlan领导团队开发了这项技术。然而,时至今日,没有一家大型制药公司公开承认他的开创性工作,麦克拉克伦也没有从这项技术中获得任何利润。
 
“我不打算一辈子都在处理与这项技术相关的后续问题,但我无法逃避。”麦克拉克伦说。“早上看新闻的时候,50%都是关于疫苗的,疫苗无处不在,我毫不怀疑这些疫苗使用的是我们研发的技术。”
 
Ian MacLachla
 
Ian MacLachla
 
“我们是不同的”
 
Moderna强烈否认其mRNA疫苗使用了MacLachlan的递送技术,而BioNTech对此发表了谨慎的评论。关于这项技术的法律诉讼正在进行中,相关的大笔资金岌岌可危。
 
辉瑞、BioNTech和Moderna将在2021年出售价值450亿美元的疫苗,但它们都不会给麦克拉克伦。新冠肺炎的其他疫苗制造商,如Gritstone Oncology,最近被允许在产品销售额的5%至15%范围内使用麦克拉克伦公司的交付技术。尽管MacLachlan不再拥有这项技术的经济权益,但辉瑞、BioNTech和Moderna的疫苗授权权仅在2021年就可能为其带来67.5亿美元的收入。具有讽刺意味的是,美国总统拜登提议放弃新冠肺炎疫苗的专利,这将使与麦克拉克伦相关的知识产权不太可能成为其财富来源。
 
虽然制药公司否认,但提交给FDA的科学论文和监管文件显示,辉瑞、BioNTech和Moderna采用的疫苗递送系统与MacLachlan团队的疫苗递送系统非常相似,即经过涉及乙醇和T型连接装置的混合过程后,一种含有4种脂质的成分将mRNA封装在高密度颗粒中。
 
辉瑞公司首席执行官阿尔伯特·布尔拉表示,该公司预计今年在新冠肺炎的疫苗收入将达到260亿美元。
 
辉瑞公司首席执行官阿尔伯特·布尔拉表示,该公司预计今年在新冠肺炎的疫苗收入将达到260亿美元。
 
多年来,Moderna声称它使用自己的递送技术,但当它在小鼠身上测试新冠肺炎疫苗时,它使用了与麦克拉克伦技术相同的四种脂质,并且比例相同。
 
Moderna坚持认为疫苗的临床前配方不同于疫苗本身。后来提交的监管文件显示,该公司的疫苗确实使用了与麦克拉克伦的给药技术相同的四种脂质,但有一种脂质获得了该公司的专利,其使用比例“略有变化”。
 
辉瑞和BioNTech的情况类似。根据FDA的文件,他们的疫苗递送技术使用了相同的四种脂质,虽然一种脂质是新的“专利版本”,但比例几乎与几年前MacLachlan团队申请专利时完全相同。
 
不是每个人都忽略了麦克拉克伦。Katalin Karikó奠定了mRNA治疗的基础,并于2013年加入BioNTech,他说“脂质纳米粒的发明很大程度上归功于伊恩·麦克拉克伦。”作为新一轮诺贝尔奖的有力争夺者,卡里克对麦克拉克伦没有使用自己的技术帮助她建立输送系统感到不满。"他可能是一位伟大的科学家,但他缺乏远见。"
 
七年前,麦克拉克伦辞去了在特克米拉的职位,从而放弃了任何与他的发明相关的潜在经济回报。在生物制药行业,围绕交付技术的法律斗争和组织内斗深深伤害了他。麦克拉克伦的情绪很复杂。他可能被忽视了,但他知道自己为拯救世界做出了贡献。
 
“有一群人,为这项交付技术的发展献出了宝贵的生命、真诚和灵魂。”
 
起源
 
山顶上的霍亨图宾根城堡俯瞰德国小镇图宾根。2013年10月,时任Tekmira首席科学官的麦克拉克伦登上高山,前往城堡参加首届国际mRNA健康大会的鸡尾酒会。当晚,麦克拉克伦与Moderna首席执行官斯特凡·班塞尔聊天。前者建议Tekmira和Moderna合作使用他的创新给药技术,但后者说太贵了。
 
这种交流让麦克拉克伦很不高兴,曾经的同事托马斯·马登(Thomas Madden)被特克米拉解雇了五年,他的出现加剧了这种感觉。当时,麦克拉克伦已经花了十多年的时间研究交付技术,但班塞尔似乎更有兴趣与出生在伦敦的马登合作。
 
麦克拉克伦和马登之间的分歧是疫苗输送技术争议的根源。两人相识于25年前,当时他们都在温哥华一家名为Inex Pharmaceuticals的小型生物技术公司工作。MacLachla拥有生物化学博士学位,1996年加入公司,这是他在密歇根大学基因实验室完成博士后研究后的第一份工作。
 
托马斯·马登,伊恩·麦克拉克伦的对手。
 
托马斯·马登,伊恩·麦克拉克伦的对手。
 
Inex由首席科学官彼得·柯利斯共同创立。75岁的柯利斯是一名物理学家,曾在不列颠哥伦比亚大学任教。在那里,他创办了几家生物技术公司,培养了一批精英科学家,并使温哥华成为脂质化学研究的热点。
 
当时,Inex已经开发出一种用于化疗的小分子候选药物,但柯利斯也对基因治疗感兴趣。他的目标是将大分子遗传物质如DNA或RNA放入脂质囊泡中,使其可以作为药物安全地运输到细胞中。这是生物化学家几十年来的梦想,但从未实现。
 
柯利斯的团队通过一种混合洗涤剂和液体的新方法,成功地将小片段的脱氧核糖核酸封装在称为脂质体的微小气泡中(也称为人工膜气泡)。不幸的是,这项技术不能以医学上有用的方式持续提供基因治疗所需的大分子。他们尝试了其他方法,包括使用乙醇,但都失败了。
 
柯利斯说:“我们已经结合了所有的脂质纳米颗粒成分,但未能使其在遗传物质上发挥作用。”
 
Inex是一家公司,不是研究实验室,所以公司把研发重点转移到了更有前景的化疗药物上,大部分基因治疗团队被解散,剩下的成员由MacLachlan管理,他在2000年决定离开。然而,柯利斯并没有让他彻底离开,而是说服他将公司的交付技术资产分离出来成立一家新公司。因此,Protiva Biotherapeutics诞生,MacLachlan成为首席科学官,Inex持有公司少数股权。麦克拉克伦随后聘请马克·默里担任首席执行官。
 
73岁的默里拥有生物化学博士学位,曾长期担任美国生物技术公司的高管。
 
不久之后,两位来自普罗提瓦的化学家,罗恩·帕尔默和劳埃德·杰弗斯,有了一个重要的发现,这催生了一种新的液体混合方法。他们把溶解在乙醇中的脂质放在T型连接装置的一侧,把溶解在盐水中的遗传物质放在另一侧,然后让两种溶液互相射击。
 
他们终于看到了期待已久的时刻:由于两种溶液的碰撞,脂质形成了高密度的纳米颗粒,它立即包裹住了遗传物质。这个方法非常简单有效。
 
麦克拉克伦说:“与这一次的结果相比,我们之前使用的各种方法非常不稳定和无效,完全不适合大规模制造。”
 
因此,他的团队迅速开发了一种由四种特定脂质组成的新型脂质纳米粒。虽然这些脂质已经被Inex用于实验,但MacLachlan团队的脂质纳米粒具有紧密的核心,这与Inex开发的囊泡脂质体气泡明显不同。此外,研究小组还计算出了四种脂质的具体比例,以达到最佳效果。所有这些发明都获得了专利。
 
辉瑞和Moderna的新冠肺炎疫苗采用了基于mRNA分子的基因疗法。然而,Protiva的科学家最初更喜欢使用另一种基于RNAi的基因疗法。MRNA可以指示身体制造治疗蛋白,而RNAi的目标是在不良基因导致疾病之前保持沉默。借助MacLachlan的递送技术,Protiva开始与美国马萨诸塞州的生物技术公司Alnylam合作,使RNAi疗法变得可行。
 
与此同时,在FDA拒绝加快其化疗药物的审批后,Inex陷入了商业困境,不得不裁员大部分员工。虽然Protiva在几年前刚刚剥离,但Inex又回到了药物输送领域,与Alnylam展开合作。2005年,柯利斯辞职,只留下麦克拉克伦的老对手马登来管理Inex的快递业务。
 
2006年,Protiva和Alnylam在《自然》杂志上发表了一项里程碑式的研究,证明他们首次在猴子身上实现了有效的基因沉默。这项研究使用了麦克拉克伦团队开发的交付技术。
 
后来,Alnylam开发了Onpattro。它是一种用于治疗患有某些遗传病的成年人神经损伤的RNAi药物,很快将成为历史上首个获得FDA批准的RNAi药物。根据监管文件,alnylam在研发Onpattro时也使用了MacLachlan的递送技术,只有一个例外:对于四种脂质中的一种,Alnylam采用了Alnylam和Madden联合开发的改良版。
 
辩论
 
2008年10月,被麦克拉克伦雇佣管理Protiva的穆雷,站在他刚接手的小型上市空壳公司Tekmira的一个房间里。和普罗提瓦一样,特克米拉也是由艾克斯创立的。虽然Inex在一年前就破产了,但它在破产前将其所有剩余资产转让给了Tekmira。此刻,默里正站在大约15名来自前Inex公司的科学家面前,他们也是这次资产转移的一部分,包括马登。
 
“很遗憾,我们无法保留您的帖子。”默里对他们说。
 
因为Inex和Protiva与Alnylam在交付技术上的合作,发生了大规模的法律纠纷,马登被解雇就是后果之一。这场争论持续了很多年。每次技术迭代,默里和麦克拉克伦都会指责马登和柯利斯窃取他们的想法。后者被激怒后予以否认,有时还会反过来起诉穆雷和麦克拉克伦,声称他们行为不当。
 
第一轮诉讼于2008年达成和解:Protiva收购了Tekmira,默里担任首席执行官,麦克拉克伦担任首席科学官,马登被解雇。尽管遭遇挫折,但马登和柯利斯在2009年成立了一家新公司,继续与Alnylam合作。作为回应,Tekmira起诉Alnylam,声称该公司与Madden和柯利斯合谋,以廉价方式获得MacLachlan开发的交付技术的所有权。Alnylam否认有不当行为,并提出反诉,称他只想与Madden和柯利斯合作,因为他们创造了四种脂质之一的改进版本。
 
2012年解决了新一轮法律纠纷。Alnylam向Tekmira支付了65亿美元,并同意向Tekmira转让数十项专利。这些专利包括由Madden为Onpattro开发的改性脂质。根据协议,柯利斯和马登的新公司获得了有限的许可,可以使用麦克拉克伦的交付技术从头开始创造新的mRNA产品。
 
在这场斗争中,匈牙利生物化学家卡塔林·卡里克第一次出现在麦克拉克伦的家门口。Karikó早就认识到MacLachlan的递送技术是释放mRNA治疗潜力的关键。早在2006年,她就开始给麦克拉克伦写信,敦促她将她开创性的化学修饰的mRNA封装在四脂递送系统中。然而,麦克拉克伦因为当时的诉讼而拒绝了她的提议。
 
卡塔琳·卡里克,她有机会成为第58位获得诺贝尔奖的女性。
 
卡塔琳·卡里克,她有机会成为第58位获得诺贝尔奖的女性。
 
卡里克并没有轻易放弃。2013年,在一次与Tekmira高管的会面中,她提议搬到加拿大温哥华,并表示将直接在MacLachlan手下工作。特克米拉拒绝了。
 
“Moderna、BioNTech和CureVac都想让我为他们工作,但我的第一选择Tekmira不同意。”所以卡里科在2013年加入了BioNTech。
 
此时,Moderna首席执行官Bancel也试图解决交付问题,并与Tekmira讨论合作事宜,但谈判陷入僵局。Tekmira曾表示,为了达成协议,它需要收到至少1亿美元的预付款加上使用费。
 
面对这种情况,Moderna转而与Madden合作,Madden曾在一家药物递送公司Acuitas Therapeutics与柯利斯合作。
 
麦克拉克伦于2014年2月年满50岁。一天,他的搭档凯利·西布鲁克带他去了温哥华的帝国剧院,那里挤满了双方的朋友和家人。穿着婚纱的西布鲁克给了麦克拉克伦一个惊喜:他们的两个孩子站在他们面前,上面写着“你愿意嫁给你妈妈吗?”卡片。西布鲁克从没想过结婚很重要,但癌症去世改变了她的看法,婚礼也将改变麦克拉克伦的人生。
 
对于工作狂科学家麦克拉克伦来说,与律师打交道和无休止的公司运营让他身心俱疲。2014年,麦克拉克伦离开了特克米拉。他卖掉了公司的股票,以6万美元买了一辆二手温尼贝戈冒险家,然后带着妻子、孩子和狗开始了横跨加拿大的5200英里的公路旅行。
 
MacLachlan离职后,CEO Murray将Tekmira的名字改为Arbutus BioPharma,并决定公司应重点与纽约的药物开发公司Roivant Sciences合作开发乙肝治疗药物。然而,他保留了四种脂质药物输送系统的专利所有权。
 
之后,马登的Acuitas将递送技术转让给Moderna,让后者可以利用其研发mRNA流感疫苗。但默里认为马登无权这样做。他在2016年发布公告,打算终止与Acuitas的许可协议。两个月后,Acuitas在温哥华提起诉讼,否认有任何违反协议的行为,而Murray则提起反诉,双方开始了新一轮的法律斗争。但重要的是,这起诉讼直接涉及到mRNA。
 
两年后,双方和解。除了Moderna已经开始开发的四款产品外,Murray终止了Madden采用MacLachlan交付技术的许可(Murray也失去了部分Madden技术的权利)。为防止此类事件再次发生,美利与Roivant共同创立了另一家公司Genevant Sciences,掌握与四脂递送技术相关的知识产权和商业化权利。
 
去年4月,Moderna首席执行官斯特凡·班塞尔(Sté phane Bancel)在新冠肺炎首次凭借疫苗业务成为亿万富翁。
 
去年4月,Moderna首席执行官斯特凡·班塞尔(Sté phane Bancel)在新冠肺炎首次凭借疫苗业务成为亿万富翁。
 
一些公司很快对这项技术产生了兴趣。在Genevant Science成立几个月后,BioNTech首席执行官沙欣与他达成协议,将这一递送技术应用于BioNTech现有的五个mRNA癌症项目。两家公司还同意一起研究其他五个罕见疾病的基因项目。协议中没有关于将交付技术应用于完全无法预见的事情的条款,例如新冠肺炎。
 
Moderna采取了不同的策略。该公司向美国专利商标局提起诉讼,寻求取消与MacLachlan交付技术相关的一系列专利保护,该技术目前由Genevant Science控制。然而,2020年7月,当Moderna推动其新冠肺炎疫苗通过临床试验时,一家仲裁机构基本维持了该专利有效的判决,Moderna提出了申诉。
 
在辉瑞、BioNTech和Moderna的新冠肺炎疫苗获得批准后,宾夕法尼亚大学著名的mRNA研究员德鲁·魏斯曼(Drew Weissman)在一份行业杂志上总结称,这些公司的疫苗都使用了类似Alnylam Onpattro产品的输送系统,但它们都使用了四种脂质之一的“专有版本”和T型连接装置。
 
马登曾参与辉瑞与BioNTech合作的疫苗递送系统的开发,并表示他使用了四种脂质中两种的“增强版本”。他说,如果没有他的团队的脂质改善,Onpattro、辉瑞和BioNTech的疫苗将不会得到FDA的批准。
 
抄袭还是创新?
 
但麦克拉克伦拒绝将这些变化称为“迭代创新”。
 
Moderna公司事务总监Ray Jordan在给福布斯的一份书面声明中表示:“我可以确认,我们确实获得了Tekmira部分老产品的授权。但我们的新产品(包括新冠肺炎疫苗)已经是新技术的产品。”
 
BioNTech拒绝置评,而辉瑞首席科学官Mikael Dolsten则指出,辉瑞与BioNTech合作的新冠肺炎疫苗完全在专利许可范围内。辉瑞公司在创建第一个授权的mRNA产品时,修改了递送系统。
 
Dolsten还表示:“面对小规模使用和大规模使用时,技术的实际应用过程是不同的。如果事物之间有相似的名称和相似的摩尔比,人们在假设‘是同一事物’时就要更加谨慎。”
 
Genevant Science也拒绝置评,但它正面临一场艰难的战斗。今年5月,拜登政府支持放弃新冠肺炎疫苗的知识产权保护。此举可能对Moderna、BioNTech和辉瑞有利,因为这将阻止Genevant Science对这些公司提出任何疫苗技术索赔。
 
对麦克拉克伦来说,他在上个世纪最重要的医学进步中的作用几乎被抹去了。
 
“我真的觉得自己做出了贡献。”他说。“我对这项技术有复杂的感受,也知道它的起源。”